Карбамазепин: инструкция по применению

Вещество карбамазепин

Латинское название вещества: Carbamazepinum

Английское название: Carbamazepine

Формула: C₁₅H₁₂N₂O

Описание: Белый или почти белый кристаллический порошок.

Растворимость: Практически нерастворим в воде, растворим в этаноле, ацетоне, пропиленгликоле и других органических растворителях.. 

Происхождение: Синтетическое, открыт в 1953 г. Производное карбоксамида, близкое к трициклическим антидепрессантам.

Группа

Противосудорожные. Противоэпилептические. Нормотимики.

Действие

Анальгезирующее, антипсихотическое, нормотимическое, противосудорожное, противоэпилептическое, тимолептическое.

Фармакодинамика

• Препарат эффективен при парциальных и генерализованных припадках (grand mal), а также при их комбинации.
• Оказывает умеренное антиманиакальное, антипсихотическое действие. Как психотропное средство применим при аффективных расстройствах.
• Как нейротропное средство эффективен при ряде неврологических заболеваний: оказывает анальгетическое действие при нейрогенных болях, предотвращает приступы невралгии тройничного нерва.
• Уменьшает выраженность клинических проявлений алкогольной абстиненции (в т.ч. возбуждение, тремор, нарушения походки) снижая порог судорожной готовности.
• При несахарном диабете понижает диурез и чувство жажды.

У пациентов с эпилепсией (в особенности у детей и подростков) отмечено положительное влияние на симптомы тревожности и депрессии, а также снижение раздражительности и агрессивности. Влияние на когнитивную функцию и психомоторные показатели зависит от дозы и весьма вариабельно. Корректирует эпилептические изменения личности и, в конечном счете, повышает коммуникабельность больных, способствует их социальной реабилитации. Может назначаться в качестве основного терапевтического лекарственного средства и в сочетании с другими противосудорожными лекарственными средствами.

Механизм действия

Механизм действия выяснен лишь частично.

Противосудорожное действие предположительно связано с понижением способности нейронов поддерживать высокую частоту развития повторных потенциалов действия посредством инактивации натриевых каналов.

Карбамазепин тормозит высвобождение нейромедиаторов, блокируя пресинаптические натриевые каналы мембран гиперактивных нервных клеток, что в свою очередь снижает синаптическую передачу. Снижает влияние возбуждающих нейромедиаторных аминокислот (глутамата, аспартата), усиливает тормозные (ГАМКергические) процессы и взаимодействие с центральными аденозиновыми рецепторами. Увеличивает проводимость для ионов калия, модулирует потенциалзависимые кальциевые каналы, что также может обусловить противосудорожное и анальгетическое действие препарата.

Антиманиакальный эффект может быть обусловлен угнетением метаболизма допамина и норадреналина.

Антидиуретическое действие карбамазепина может быть связано с гипоталамическим влиянием на осморецепторы, которое опосредуется через секрецию АДГ, а также обусловлено прямым действием на почечные канальцы.

Время действия. Начало противосудорожного эффекта варьирует от нескольких часов до нескольких дней (иногда до 1 мес). вследствие аутоиндукции метаболизма). Ослабление болей при невралгии тройничного нерва отмечается через 8–72 часа. Антипсихотическое (антиманиакальное) действие развивается через 7–10 дней.

Фармакокинетика

Всасывание

После приема таблеток карбамазепин всасывается в ЖКТ почти полностью, но медленно. Пища не влияет на скорость и степень абсорбции. После однократного приема обычной таблетки максимальная концентрация в плазме (Сmах) достигается через 12 часов, среднее значение Сmах неизмененного активного вещества достигает около 4,5 мкг/мл. При однократном или повторном назначении таблеток пролонгированного действия (ретард) C_max на 25% меньше, чем после обычной таблетки, и отмечается в пределах 24 часов. Ретардная форма позволяет снизить суточные колебания плазменного уровня без изменения минимального значения равновесной концентрации.

Равновесные концентрации в плазме достигаются в пределах 1-2 недель. Наблюдаются существенные межиндивидуальные различия значений равновесных концентраций в терапевтическом диапазоне. Это зависит от индивидуальных особенностей метаболизма (аутоиндукции ферментных систем печени карбамазепином, гетероиндукции другими лекарственными средствами, которые применяются одновременно), а также от состояния пациента, дозы и длительности лечения.

Биодоступность различных лекарственных средств и карбамазепина может варьировать, что необходимо учитывать, чтобы не снижать терапевтический эффект и не увеличивать риск развития серьезных побочных эффектов. Биодоступность при приеме таблеток ретард на 15% ниже, чем после применения других лекарственных форм. 

Распределение

Связывание с белками плазмы крови составляет 70–80%. В спинномозговой жидкости и слюне создаются концентрации пропорционально доле несвязного с белками активного вещества (20–30%). Проникает в грудное молоко (25–60% от уровня в плазме) и через плацентарный барьер. 

При полной абсорбции карбамазепина кажущийся объем распределения составляет от 0,8 до 1,9 л/кг.

Метаболизм

Карбамазепин метаболизируется в печени преимущественно эпоксидным путем, в результате чего образуются основные метаболиты: 10,11-трансдиоловое производное и его конъюгат с глюкуроновой кислотой. Основным изоферментом, обеспечивающим биотрансформацию карбамазепина в карбамазепин-10, 11-эпоксид, является цитохром Р450 3А4. После однократного перорального применения карбамазепина примерно 30% активного вещества обнаруживается в моче в виде конечных продуктов эпоксидного метаболизма. Другие важные пути биотрансформации карбамазепина приводят к образованию различных моногидроксилатных производных, а также N-глюкуронида карбамазепина, который образуется с участием уридилдифосфат-глюкуронозилтрансферазы (UGT2B7).

Выведение

После однократного приема внутрь период полувыведения (T_1/2) неизмененного карбамазепина составляет в среднем 36 часов (25–65 часов), а после повторного приема препарата — 8–29 часов (вследствие индукции ферментов метаболизма). У пациентов, принимающих индукторы моноксигеназной системы (фенитоин, фенобарбитал), T_1/2 составляет 8–10 часов. 

После однократного перорального приема карбамазепина в дозе 400 мг 72% принятой дозы выводится почками, а 28% — через кишечник. Почти 2% от принятой дозы определяется в моче в неизмененном виде и примерно 1% — в виде фармакологически активного метаболита 10, 11-эпоксида.

Дети

В связи с более высоким уровнем метаболизма для поддержания терапевтической концентрации детям могут потребоваться более высокие дозы карбамазепина (в мг/кг) по сравнению со взрослыми.

Группы риска

Данных по фармакокинетике карбамазепина у пациентов с нарушениями функции почек или печени пока недостаточно.

Формы выпуска

• Таблетки (200 мг, 400 мг);
• таблетки пролонгированного действия (200 мг, 400 мг).

Показания к применению

• Эпилепсия, эпилептические приступы: простые и комплексные парциальные (фокальные) с потерей сознания и без, с вторичной генерализацией и без нее, генерализованные тонико-клонические, смешанные (исключая абсансы petit mal и миоклонические).
• Болевой синдром преимущественно нейрогенного генеза, в т.ч. эссенциальная невралгия тройничного нерва, невралгия тройничного нерва при рассеянном склерозе, эссенциальная невралгия языко-глоточного нерва, посттравматические парестезии, постгерпетическая невралгия, диабетическая нейропатия.
• Синдром алкогольной абстиненции (профилактика приступов).
• Психозы аффективные и шизоаффективные, маниакальные состояния, поддерживающая терапия биполярных аффективных расстройств (как средство профилактики обострений или с целью снижения клинических проявлений обострения, когда другие препараты не эффективны).
• Несахарный диабет центрального генеза, полиурия и полидипсия нейрогормональной природы.

Противопоказания

• Повышенная чувствительность к карбамазепину или химически подобным лекарственным препаратам (окскарбамазепин, трициклические антидепрессанты);
• атриовентрикулярная блокада;
• заболевания костного мозга, предшествующая миелосупрессия (угнетение мозгового кроветворения);
• печеночная порфирия в анамнезе (например, острая преемежающаяся порфирия, смешанная порфирия, поздняя порфирия кожи);
• прием ингибиторов МАО и препаратов лития одновременно или в течение последних 14 дней.

С осторожностью:

• Заболевания сердца и хроническая сердечная недостаточность,
• заболевания печени и печеночная недостаточность,
• заболевания почек и почечная недостаточность,
• побочные гематологические реакции на другие ЛС,
• смешанные формы эпилептических приступов (возможно усиление приступов),
• гипонатриемия, гипотиреоз,
• сахарный диабет,
• повышенное внутриглазное давление,
• задержка мочи и гиперплазия простаты,
• прием других противосудорожных препаратов,
• отмена ранее проводившегося лечения карбамазепином,
• детский и пожилой возраст,
• беременность и период лактации.

Карбамазепин не применяют при атипичных или генерализованных малых эпилептических припадках, миоклонических или атонических эпилептических припадках. Такое применение допустимо только при условии обеспечения регулярного медицинского наблюдения и в случае усиления приступов карбамазепин следует отменить.

Не следует применять для снятия обычных болей; в качестве профилактического средства во время продолжительных периодов ремиссии невралгии тройничного нерва.

При беременности и лактации

Беременность

Карбамазепин быстро проникает через гематоплацентарный барьер, и обнаруживается в высоких концентрациях в тканях плода, особенно в печени и почках. Дети пациенток с эпилепсией чаще других предрасположены к возникновению нарушений развития, в том числе врожденных пороков. Несмотря на недостаточность убедительных данных контролируемых исследований о наличии причинно-следственной связи данных нарушений с монотерапией карбамазепином у матери, на фоне применения препарата зарегистрированы сообщения о случаях врожденных заболеваний и пороков развития, включая незаращение дужек позвонков (spina bifida) и других врожденных аномалий: дефектов развития черепно-лицевых структур, сердечно-сосудистой и других систем органов, гипоспадии. Категория действия на плод по FDA — D.

Лечение карбамазепином у беременных женщин с эпилепсией должно осуществляться с особой осторожностью. В случае необходимости применения при беременности (особенно в I триместре) и в период лактации следует тщательно взвесить ожидаемую пользу лечения для матери и риск для плода или ребенка. При этом карбамазепин рекомендуется применять только в виде монотерапии в минимальных эффективных дозах. Частота развития врожденных аномалий плода при применении комбинированной противоэпилептической терапии выше, чем при монотерапии данными препаратами.  При эффективном противосудорожном контроле у беременной следует поддерживать минимальную концентрацию карбамазепина в плазме крови (терапевтический диапазон 4–12 мкг/мл), поскольку существуют сообщения о возможности дозозависимости риска развития врожденных пороков (например, частота развития пороков развития при применении дозы менее 400 мг в сутки была ниже, чем при применении более высоких доз). Рекомендуется регулярный контроль концентрации действующего вещества в плазме крови. Пациентки должны быть информированы об увеличении риска возникновения пороков развития и о необходимости проведения, в связи с этим, антенатальной диагностики.

Во время беременности не следует прерывать эффективное противоэпилептическое лечение, поскольку прогрессирование заболевания может оказывать отрицательное влияние на мать и на плод.

Известно, что во время беременности развивается дефицит фолиевой кислоты. Сообщалось о том, что противоэпилептические средства усиливают этот дефицит. Это может способствовать увеличению частоты врожденных дефектов у детей, рождающихся у женщин, принимающих противоэпилептические средства. В связи с вышесказанным до и во время беременности рекомендуется дополнительный прием фолиевой кислоты.

С целью профилактики повышенной кровоточивости у новорожденных женщинам в последние недели беременности, а также у новорожденных рекомендуется применять витамин К₁.

Грудное вскармливание

Карбамазепин проникает в грудное молоко, где его концентрация составляет 25–60% от концентрации в плазме крови. Необходимо наблюдать новорожденных, получающих грудное молоко, с целью как можно более ранней диагностики побочных эффектов (например, выраженной сонливости, аллергических кожных реакций). У новорожденных, которые получали карбамазепин антенатально или с грудным молоком описаны случаи холестатического гепатита, в связи с чем следует наблюдать таких новорожденных с целью как можно более ранней диагностики побочных эффектов со стороны гепатобилиарной системы.

Контрацепция

Женщинам детородного возраста рекомендуется использовать надежные негормональные средства контрацепции во время терапии и в течение 2 недель после приема последней дозы препарата. В связи с индукцией ферментов карбамазепин может ослаблять терапевтический эффект пероральных контрацептивов, содержащих эстрогены и/или прогестерон. Сообщалось о возникновении кровянистых выделений из влагалища в период между менструациями при одновременном применении препарата с гормональными контрацептивами (кровотечение «прорыва»).

Как принимать

Внутрь, вне зависимости от приема пищи вместе с небольшим количеством жидкости.

Препарат можно применять как в виде монотерапии, так и в составе комбинированной терапии.

Эпилепсия

При монотерапии лечение начинают с небольшой суточной дозы, которую в последующем медленно повышают до достижения оптимального эффекта. Для подбора оптимальной дозы препарата рекомендуется определение концентрации активного вещества в крови. Терапевтическая концентрация карбамазепина в плазме крови составляет 4–12 мкг/мл (17–50 мкмоль/г).

При добавлении карбамазепина к другим принимаемым противоэпилептическим препаратам дозу карбамазепина также повышают постепенно. При необходимости проводят соответствующую коррекцию доз принимаемых препаратов.

Для взрослых начальная доза составляет 100–200 мг 1–2 раза в сутки. Затем дозу медленно повышают до достижения оптимального лечебного эффекта; обычно он достигается при дозе 400 мг 2–3 раза в сутки. Максимальная суточная доза — 1600–2000 мг.

Невралгия тройничного нерва

Начальная доза составляет 200–400 мг в сутки. Ее медленно повышают до исчезновения болевых ощущений (обычно до дозы по 200 мг 3–4 раза в сутки). Затем дозу постепенно понижают до минимальной поддерживающей. Рекомендуемая начальная доза для пациентов пожилого возраста составляет по 100 мг 2 раза в сутки. Максимально рекомендованная суточная доза — 1200 мг.

Синдром алкогольной абстиненции

Средняя доза составляет по 200 мг 3 раза в сутки. В тяжелых случаях в течение первых нескольких дней доза может быть повышена (например, до дозы по 400 мг 3 раза в сутки). При тяжелых проявлениях алкогольной абстиненции лечение начинают с применения препарата в комбинации с препаратами, оказывающими седативное и снотворное действия (например, с клометиазолом, хлордиазепоксидом). После разрешения острой фазы лечение препаратом может быть продолжено в виде монотерапии.

Маниакальные состояния и БАР

Суточная доза составляет 400–1600 мг. Средняя суточная доза — 400–600 мг (в 2–3 приема). При остром маниакальном состоянии дозу следует повышать довольно быстро. При поддерживающей терапии аффективных биполярных расстройств в целях обеспечения оптимальной переносимости каждое следующее повышение дозы должно быть небольшим, суточная доза увеличивается постепенно.

Детям

Основное показание для применения карбамазепина у детей — эпилепсия. Таблетки следует применять у детей старше 4 лет для лечения тех же, что и у взрослых, форм эпилепсии. Лечение может быть начато с дозы 100 мг/сут; дозу повышают постепенно, не более чем на 100 мг в неделю.

Поддерживающие дозы для детей устанавливают из расчета 10–20 мг/кг массы тела в сутки (в несколько приемов):

• для детей в возрасте 4–5 лет — 200–400 мг (в 1–2 приема),
• 6–10 лет — 400–600 мг (в 2–3 приема),
• 11–15 лет — 600–1000 мг (в 2–3 приема),
• у подростков старше 15 лет применяются дозы взрослых.

Максимальная суточная доза для детей:

• до 6 лет — 35 мг/кг,
• 6–15 лет — 1000 мг,
• старше 15 лет — 1200 мг.

Так как рекомендованная начальная доза для детей в возрасте 4 лет и младше составляет 20–60 мг/сут с постепенным повышением на 20–60 мг/сут через день, детям в возрасте 4 лет и младше целесообразно принимать карбамазепин в виде других лекарственных форм (суспензия).

Прекращение приема

Внезапное прекращение приема препарата может спровоцировать эпилептические приступы. Если необходимо отменить препарат у больного эпилепсией, переход на другое противоэпилептическое средство должен осуществляться под прикрытием показанного в таких случаях препарата (например, диазепама, вводимого внутривенно или ректально, или фенитоина, вводимого внутривенно).

Побочное действие

В начале лечения карбамазепином, особенно в случае высокой начальной дозы, или при лечении пациентов пожилого возраста, некоторые виды побочных реакций встречаются очень часто или часто:

• побочные реакции со стороны ЦНС (головокружение, головная боль, атаксия, сонливость, усталость, двоение в глазах),
• желудочно-кишечные расстройства (тошнота, рвота),
• кожные аллергические реакции.

Дозозависимые побочные реакции обычно уменьшаются в течение нескольких дней, либо спонтанно, либо после снижения дозировки. Возникновение побочных реакций со стороны ЦНС может быть проявлением относительной передозировки или значительных колебаний концентрации карбамазепина в плазме крови. В таких случаях рекомендуется контролировать концентрацию в плазме и разделить суточную дозу на более мелкие (например, 3-4) дробные дозы.

Все побочные реакции классифицированы по частоте следующим образом:

• очень часто ( > 1/10);
• часто (> 1/100, <1/10);
• нечасто ( > 1/1000, < 1/100);
• редко ( > 1 /10 000, <1/1 000);
• очень редко (<1/10 000), включая отдельные сообщения;
• частота неизвестна (выявленные в пострегистрационном периоде).

Нервная система

Частота	Нежелательные реакции
очень часто	Головокружение, атаксия, сонливость, усталость.
часто	Головная боль, двоение в глазах, расстройства аккомодации, помутнение хрусталика, затуманенное зрение.
нечасто	Аномальнее непроизвольные движения (тремор, «порхающий» тремор, дистония, тики), нистагм.
редко	Дискинезия, нарушения движения глаз, нарушения речи (например дизартрия или невнятная речь), хореоатетоз, невропатия периферическая, парестезии, мышечная слабость, парез.
очень редко	Нарушения вкуса, злокачественный нейролептический синдром, асептический менингит с миоклонусом и периферической эозинофилией, дисгевзия, конъюнктивит, повышение внутриглазного давления, шум в ушах, гиперакузия, тугоухость, изменение высоты тона восприятия.
неизвестно	Ухудшение памяти, седация.

Психика

редко	Галлюцинации (визуальные или слуховые), депрессия, потеря аппетита, беспокойство, агрессивное поведение, возбуждение, спутанность сознания.
очень редко	Активация психоза.

Кровь

очень часто	Лейкопения.
часто	Тромбоцитопения, эозинофилия.
редко	Лейкоцитоз, лимфоаденопатия, дефицит фолиевой кислоты.
очень редко	Агранулоцитоз, апластическая анемия, панцитопения, истинная эритроцитарная аплазия, анемия, мегалобластная анемия, ретикулоцитоз, гемолитическая анемия, гипогаммоглобулинемия.
неизвестно	Недостаточность костного мозга.

Сердце и сосуды

редко	Нарушения сердечной проводимости, артериальная гипертензия или гипотензия.
очень редко	Брадикардия, аритмия, атриовентрикулярная блокада с обмороком, сосудистый коллапс, застойная сердечная недостаточность, проявления коронарной недостаточности, обострение ишемической болезни сердца, тромбофлебит, тромбоэмболии (например, тромбоэмболия легочной артерии).

Пищеварение и печень

очень часто	Тошнота, рвота, снижение аппетита, повышение активности гамма-глутамилтрансферазы (вследствие индукции печеночных ферментов, обычно не имеет клинического значения).
часто	Сухость во рту, повышение активности щелочной фосфатазы.
нечасто	Диарея, запор, повышение активности трансаминаз.
редко	Боль в животе, гепатит холестатического, паренхиматозного (гепатоцеллюлярного) или смешанного типа, деструкция внутрипеченочных желчных протоков с уменьшением их числа, желтуха.
очень редко	Глоссит, стоматит, панкреатит, печеночная недостаточность, гранулематозное поражение печени, повышение концентрации холестерина, включая холестерин липопротеидов высокой плотности и триглицеридов.
неизвестно	Колит.

Иммунитет

редко	Полиорганная гиперчувствительность замедленного типа с лихорадкой, сыпью, васкулитом, лимфаденопатией, псевдолимфомой, артралгией, лейкопенией, эозинофилией, гепатоспленомегалией, нарушением функции печени и желчных протоков (указанные проявления встречаются в различных комбинациях). Возможны нарушения со стороны других органов (печень, легкие, почки, поджелудочная железа, миокард, толстая кишка).
очень редко	Асептический менингит с миоклонусом и периферической эозинофилией, анафилактические реакции, отек Квинке.
неизвестно	Синдром лекарственно-индуцированной гиперчувствительности с эозинофилией (DRESS-синдром).

Кожа

очень часто	Крапивница (может быть в тяжелой форме), аллергический дерматит.
нечасто	Эксфолиативный дерматит, эритродермия.
редко	Системная красная волчанка, зуд.
очень редко	Синдром Стивенса-Джонсона, токсический эпидермальныйнекролиз (синдром Лайелла), реакции фоточувствительности, многоформная эритема, узловатая эритема, изменение пигментации кожи, пурпура, акне, потливость, выпадение волос, гирсутизм.
неизвестно	Острый генерализованный экзантематозный пустулез, лихеноидный кератоз, онихомадезис.

Эндокринная система

часто

Отеки, задержка жидкости, увеличение массы тела, гипонатриемия и снижение осмолярности крови вследствие эффекта, сходного с действием антидиуретического гормона, что в редких случаях приводит к водной интоксикации (гипонатриемии разведения), сопровождающейся летаргией, рвотой, головной болью, дезориентацией и неврологическими расстройствами.

очень редко

Увеличение пролактина в крови с симптомами (галакторея, гинекомастия) или без клинических симптомов, изменение показателей функции щитовидной железы: снижение уровня L- тироксина (свободный тироксин, тироксин, трийодтиронин) и повышение уровня тиреотропного гормона (как правило, не сопровождается клиническими проявлениями); нарушение метаболизма костной ткани (снижение уровня кальция и 25-ОН- холекальциферола в плазме крови), что приводит к остеомаляции/остеопорозу, повышенное содержание холестерина в крови, в том числе ЛПВП и триглицеридов.

Кости и мышцы

редко	Мышечная слабость.
очень редко	Нарушения метаболизма костной ткани (снижение в плазме крови кальция и 25-гидроксихолекальциферола), остеомаляция/остеопороз, артралгия, миалгия, мышечный спазм.
неизвестно	Переломы костей, снижение плотности костной ткани.

Разное

Почки	Редко: тубулоинтерстициальный нефрит, почечная недостаточность, нарушение функции почек (например, альбуминурия, гематурия, олигурия, повышение концентрации мочевины в крови/азотемия), задержка мочи, учащенное мочеиспускание.
Половые органы	Очень редко: расстройство половой функции/эректильная дисфункция, нарушение сперматогенеза (уменьшение количества сперматозоидов и их подвижности).
Дыхание	Очень редко: реакции гиперчувствительности, характеризующиеся лихорадкой, одышкой, пневмонитом или пневмонией.
Обмен веществ	Очень редко: острая порфирия (острая перемежающаяся порфирия и и другие формы порфирии), хроническая порфирия (поздняя кожная порфирия).
Инфекции	Частота неизвестна: реактивация вируса простого герпеса 6 типа.
Общее	Очень часто: повышенная утомляемость; частота неизвестна: падения (связано с атаксией, головокружением, сомноленцией, артериальной гипотензией, спутанностью сознания, седацией, вызванными приемом препарата).

Передозировка

Симптомы

Возникающие при передозировке симптомы и жалобы обычно отражают усиление выраженности побочных эффектов и следующие нарушения.

• Центральная нервная система и органы чувств: угнетение функций центральной нервной системы, дезориентация, сонливость, возбуждение, галлюцинации, кома; затуманенность зрения, невнятная речь, дизартрия, нистагм, атаксия, дискинезия, гиперрефлексия сменяющаяся на гипорефлексию, судороги, психомоторные расстройства, миоклонус, гипотермия, мидриаз.
• Сердечно-сосудистая система: тахикардия, снижение артериального давления, иногда повышение артериального давления, нарушения внутрижелудочковой проводимости с расширением комплекса QRS; обмороки, остановка сердца.
• Дыхательная система: угнетение дыхания, отек легких.
• Пищеварительная система: тошнота и рвота, задержка эвакуации пищи из желудка, снижение моторики ЖКТ.
• Мочевыделителъная система: задержка мочи, олигурия или анурия; задержка жидкости; гипонатриемия.
• Лабораторно-инструментальные показатели: лейкоцитоз или лейкопения, гипонатриемия, возможен метаболический ацидоз, возможна гипергликемия и глюкозурия, повышение мышечной фракции креатинфосфокиназы.

Лечение

Специфический антидот отсутствует. Показана госпитализация, определение концентрации карбамазепина в плазме (для подтверждения отравления этим средством и оценки степени передозировки), эвакуация содержимого желудка, промывание желудка, назначение активированного угля (поздняя эвакуация желудочного содержимого может привести к отсроченному всасыванию на 2–3 сутки и повторному появлению симптомов интоксикации), симптоматическая терапия. Неэффективны форсированный диурез, гемодиализ и перитонеальный диализ (диализ показан при сочетании тяжелого отравления и почечной недостаточности). У детей может возникнуть потребность в обменном переливании крови. Рекомендуется проведение гемосорбции на угольных сорбентах.

Взаимодействие

Обязательно проинформируйте вашего врача обо всех лекарственных препаратах и добавках, которые вы принимаете. Из-за особенностей своего действия кабамазепин может взаимодействовать и быть несовместим с другими веществами, поэтому может потребоваться коррекция дозы или отмена приема препаратов.

В период лечения нельзя допускать употребления алкоголя. Карбамазепин, как и другие психотропные средства, снижает переносимость алкоголя.

Употребление в пищу грейпфрута или грейпфрутового сока может увеличить вероятность возникновения нежелательных реакций.

Карбамазепин является мощным индуктором изофермента CYP3A4 и других ферментных печеночных систем первой и второй фазы метаболизма лекарственных средств, и при одновременном применении с препаратами, метаболизирующимися изоферментом CYP3A4, может вызывать индукцию метаболизма и снижение их концентрации в плазме крови, уменьшение или даже полное прекращение их действия.

Карбамазепин не рекомендуется применять одновременно с ингибиторами МАО. Перед применением препарата ингибиторы МАО должны быть отменены, как минимум за 2 недели или ранее

Зарегистрированы случаи прорывных кровотечений у женщин, получавших карбамазепин в комбинации с гормональными противозачаточными средствами. Поскольку карбамазепин индуцирует микросомальные ферменты печени, это может стать причиной снижения эффективности гормональных контрацептивов (таблетки, пластыри, инъекции или имплантаты). Для женщин репродуктивного возраста следует рассмотреть альтернативные методы контрацепции на протяжении всего лечения и в течение 28 дней после прекращения лечения.

Лекарственные средства	Возможный эффект взаимодействия с карбамазепином при одновременном применении
Ингибиторы изофермента CYP3A4 (Цитохром Р4503А4)	Повышение концентрации карбамазепина в плазме крови, усиление побочных реакций.
Индукторы изофермента CYP3A4	Ускорение метаболизма карбамазепина, снижение его концентрации в плазме крови, уменьшение терапевтического эффекта.
Антикоагулянты прямого действия (прием внутрь): варфарин, ривароксабан, дабигатран, апиксабан	Стимуляция метаболизма и снижение концентрации антикоагулянта в плазме крови, риск развития тромбоза.
Антидепрессанты трициклические: мипрамин, нортриптилин, амитриптилин, дезипрамин и доксепин	Снижение уровня антидепрессантов в сыворотке крови и ослабление эффектов. Усиление побочных эффектов при отмене карбамазепина.
Вальпроевая кислота	Уменьшение концентрации вальпроевой кислоты в плазме крови, побочные реакции, гепатотоксический эффект.
Вальпромид	Уменьшение метаболизма в печени карбамазепина и повышение концентрации его метаболита карбамазепина-эпоксида, токсическое действие.
Гексамидин	Ослабление противосудорожного действия карбамазепина.
Гормональные контрацептивы	Ослабление действия контрацептивов и развитие ациклических кровотечений.
Гормоны щитовидной железы	Повышение выведения гормонов.
Диуретики: гидрохлоротиазид, фуросемид	Гипонатриемия.
Изониазид	Усиление гепатотоксичности.
Противоэпилептические средства: клоназепам, ламотриджин, топирамат и др.	Повышение клиренса и снижение концентрации п/э ЛС. Изменение концентрации карбамазепина (данные противоречивы). Токсические реакции.
Литий, нейролептики: галоперидол, тиоридазин	Взаимное усиление нейротоксического действия, повышение частоты нежелательных неврологических реакций.
Леветирацетам	Усиление токсического действия карбамазепина.
Мефлохин	Антагонизм к противоэпилептическому эффекту карбамазепина. Нужна коррекция дозы карбамазепина.
Миорелаканты недеполяризующие: панкурония бромид	Антагонизм, быстрое прекращение действия миорелаксантов. Возможна необходимость в повышении дозы миорелаксанта.
НПВП, анальгетики: бупренорфин, метадон, парацетамол, феназон, трамадол	Снижение их концентрации в плазме крови, ослабление эффектов. Длительное применение карбамазепина и парацетамола (ацетаминофена) может привести к развитию гепатотоксических эффектов.
Противогрибковые средства: вориконазал, итраконазол	Снижение их эффекта. Пациентам, которые получают лечение этими ЛС, рекомендуются альтернативные противоэпилептические средства.
Тетрациклин и антибиотики группы тетрациклина: доксициклин, рифабутин	Ослабление эффектов антибиотика.
Фенитоин, фенобарбитал	Уменьшение концентрации карбамазепина в плазме. Возможно взаимное ослабление противосудорожного действия, в редких случаях — его усиление.
Фолиевая кислота	Усиление метаболизма фолиевой кислоты, снижение ее концентрации.

Повышение концентрации

Повышение концентрации карбамазепина или его метаболитов в плазме крови может привести к возникновению нежелательных реакций (головокружение, сонливость, атаксия, диплопия). В этих ситуациях следует корректировать дозу препарата и/или регулярно определять концентрацию карбамазепина в плазме крови.

Препараты, которые могут повысить концентрацию карбамазепина в плазме крови:

• анальгетики и нестероидные противовоспалительные препараты: декстропропоксифен, ибупрофен;
• противоопухолевые средства (андроген): даназол;
• антибиотики: макролиды (например, эритромицин, тролеандомицин, джозамицин, кларитромицин), ципрофлоксацин;
• антидепрессанты: возможно, дезипрамин, флуоксетин, флувоксамин, нефазодон, пароксетин, тразодон, вилоксазин;
• противоэпилептические средства: стирипентол, вигабатрин;
• противогрибковые средства: производные азола итраконазол, кетоконазол, флуконазол, вориконазол;
• блокаторы гистаминовых Н₂-рецепторов: лоратадин, терфенадин;
• антипсихотические средства (нейролептики): оланзапин;
• противотуберкулезные средства: изониазид;
• противовирусные средства: ингибиторы протеазы ВИЧ (например, ритонавир);
• противоглаукомные средства (ингибиторы карбоангидразы): ацетазоламид;
• гипотензивные препараты, блокаторы «медленных» кальциевых каналов: верапамил, дилтиазем;
• противоязвенные средства, ингибиторы протонной помпы, блокаторы гистаминовых Н₂‑рецепторов: омепразол, возможно, циметидин;
• миорелаксанты: оксибутинин, дантролен;
• антиагреганты: тиклопидин;
• грейпфрутовый сок, никотинамид (только в высоких дозах).

Препараты, которые могут повысить концентрацию карбамазепина-10,11-эпоксида в плазме крови: локсапин, кветиапин, примидон, прогабид, вальпроевая кислота, валноктамид и вальпромид.

Снижение концентрации

Следующие препараты могут снижать концентрацию карбамазепина в плазме крови. При одновременном применении с ними может потребоваться коррекция дозы карбамазепина.

• Противоэпилептические средства: фелбамат, мезуксимид, окскарбазепин, фенобарбитал, фенсуксимид, фенитоин и фосфенитоин, примидон и клоназепам (данные противоречивы);
• противоопухолевые средства: цисплатин или доксорубицин;
• противотуберкулезные средства: рифампицин;
• бронходилатирующие средства: теофиллин, аминофиллин;
• средство для лечения угревой сыпи (ретиноиды): изотретиноин;
• растительные препараты, содержащие зверобой продырявленный (Hypericum perforatum).

В свою очередь карбамазепин может снизить концентрацию некоторых препаратов, уменьшить или даже полностью нивелировать их эффекты. Может потребоваться коррекция доз нижеприведенных препаратов.

• Анальгетики, противовоспалительные препараты: бупренорфин, метадон, парацетамол (ацетаминофен), феназон (антипирин), трамадол;
• антибиотики: доксициклин, рифабутин;
• пероральные антикоагулянты: варфарин, фенпрокумоном, дикумарол и аценокумарол;
• антидепрессанты: бупропион, циталопрам, миансерин, нефазодон, сертралин, тразодон, трициклические антидепрессанты: имипрамин, амитриптилин, нортриптилин, кломипрамин;
• противорвотное: апрепитант;
• противоэпилептические препараты: клобазам, клоназепам, этосукцимид, фелбамат, ламотриджин, окскарбазепин, примидон, тиагабин, топирамат, вальпроевая кислота, эонисамид;
• противогрибковые препараты: итраконазол, вориконазол, кетоназол;
• антигельминтные препараты: празиквантел, альбендазол;
• противоопухолевые препараты: иматиниб, циклофосфамид, лапатиниба, темсиролимус;
• нейролептические препараты: клозапин, галоперидол и бромперидол, оланзапин, кветиапин, рисперидон, зипразидон, арипипразол, палиперидон;
• противовирусные препараты, ингибиторы протеазы для лечения ВИЧ: индинавир, ритонавир, саквинавир;
• анксиолитики: алпразолам, мидазолам;
• бронходилататоры или противоастматические препараты: теофиллин;
• контрацептивы гормональные;
• сердечно-сосудистые препараты, блокаторы кальциевых каналов (группа
• дигидропиридина): фелодипин, исрадипин, дигоксин, хинидин, пропранолол, симвастатин, торвастатин, ловастатин, церивастатин, ивабрадин;
• кортикостероиды: преднизолон, дексаметазон;
• средства, применяемые для лечения эректильной дисфункции: тадалафил;
• иммунодепрессанты: циклоспорин, эверолимус, такролимус, сиролимус;
• тиреоидные препараты: левотироксин.

Влияние на результаты анализов

Карбамазепин может дать ложно-положительный результат ВЭЖХ-анализа при определении концентрации перфеназина. Карбамазепин и 10,11-эпоксид могут дать ложноположительный результат иммунологического анализа методом поляризованной флуоресценции для определения концентрации трициклических антидепрессантов.

Особые указания

Лечение следует проводить только под контролем врача.

Анализы

При длительном лечении необходимо контролировать картину крови, функциональное состояние печени и почек, концентрации электролитов в плазме крови, проводить офтальмологическое обследование. Рекомендуется периодическое определение уровня карбамазепина в плазме крови для контроля эффективности и безопасности лечения.

Регулярное определение концентрации карбамазепина может быть целесообразным в следующих ситуациях:

• при резком повышении частоты приступов;
• чтобы проверить, принимает ли пациент препарат должным образом;
• во время беременности;
• при лечении детей или подростков;
• при подозрении на нарушения всасывания карбамазепина;
• при подозрении на развитие токсических реакции в случае, если пациент принимает несколько лекарственных средств.

Перед началом лечения, а также периодически в процессе лечения следует проводить клинический анализ крови, включая подсчет числа тромбоцитов и, возможно, ретикулоцитов, а также определять содержание железа в сыворотке крови. При уменьшении количества лейкоцитов или тромбоцитов (или тенденции к уменьшению), на фоне терапии препаратом следует тщательно наблюдать пациента и контролировать показатели развернутого клинического анализа крови. В большинстве случаев эти явления преходящи и не являются предвестниками начала апластической анемии или агранулоцитоза. Однако если выявлены признаки значительного угнетения костного мозга, карбамазепин должен быть отменен.

Некоторые показатели лабораторных анализов, с помощью которых оценивают функциональное состояние печени, у пациентов, принимающих карбамазепин, могут выходить за пределы нормы, в частности гамма-глутамилтрансферазы (ГГТ). Это, вероятно, происходит через индукцию печеночных ферментов. Индукция ферментов может также приводить к умеренному повышению уровня щелочной фосфатазы. Такое повышение функциональной активности печеночного метаболизма не является показанием для отмены карбамазепина. В случае возникновения признаков и симптомов печеночной дисфункции или активного заболевания печени необходимо срочно обследовать пациента, а лечение карбамазепином приостановить до получения результатов обследования.

Рекомендуется проводить оценку функции почек и определение уровня азота мочевины в начале и периодически в течение курса терапии.

У пациентов с гипотиреозом необходим контроль функции щитовидной железы для подбора дозы препаратов заместительной терапии, так как карбамазепин может снижать концентрацию гормонов щитовидной железы путем индукции ферментов.

Развитие гипонатриемии ассоциировано с применением карбамазепина, особенно часто встречаются у пожилых пациентов. Следует определять сывороточное содержание натрия до начала терапии карбамазепином у пациентов с уже существующими поражениями почек, связанными с низким содержанием натрия в сыворотке крови, а также у пациентов, получающих одновременно лекарственные средства, снижающие содержание натрия (например, диуретики, лекарственные средства, влияющие на секрецию антидиуретического гормона). После этого содержание натрия следует определять примерно через две недели, а затем ежемесячно в течение первых трех месяцев терапии, или в соответствии с клинической необходимостью.

Пациенты с повышенным внутриглазным давлением должны находиться под наблюдением специалиста во время терапии.

Аллергия

Карбамазепин следует немедленно отменить и произвести подбор альтернативной терапии в том случае, если отмечаются признаки и симптомы гиперчувствительности или тяжелых аллергических реакций.

При развитии гиперчувствительности к карбамазепину могут наблюдаться различные реакции, включая DRESS-синдром, отсроченные полиорганные проявления гиперчувствительности с развитием лихорадки, кожной сыпи, васкулита, лимфаденопатии, псевдолимфомы, артралгии, лейкопении, эозинофилии, гепатоспленомегалии, изменений показателей функции печени и синдрома деструкции желчных протоков с уменьшением их числа, которые могут возникнуть в любых комбинациях. Также возможно поражение других внутренних органов (в том числе легких, почек, поджелудочной железы, миокарда, толстой кишки).

Пациентов с известной гиперчувствительностью к карбамазепину следует информировать о возможности в 25–30% случаев развития реакций повышенной чувствительности на окскарбазепин.

Возможно развитие перекрестных реакций гиперчувствительности между карбамазепином и ароматическими противоэпилептическими средствами (например, фенитоином, пиримидоном и фенобарбиталом).

При применении препарата очень редко отмечались тяжелые дерматологические реакции, включая синдром Стивенса-Джонсона и токсический эпидермальный некролиз (синдром Лайелла). При развитии тяжелых (в ряде случаев, угрожающих жизни) кожных реакций, пациент должен быть госпитализирован в стационар. В большинстве случаев синдром Стивенса-Джонсона и синдром Лайелла развивались в первые месяцы терапии препаратом. Данные ретроспективного анализа продемонстрировали связь между тяжелыми поражениями кожи (синдром Стивенса-Джонсона, синдром Лайелла, DRESS-синдром, острый генерализованный экзантематозный пустулез и пятнисто‑узелковая сыпь) у носителей аллеля HLA-А*3101 человеческого лейкоцитарного антигена (HLA) и применением карбамазепина.

Влияние на психику

На фоне применения препарата возможно обострение латентных психических расстройств, активация скрытых психозов. У пожилых пациентов следует обеспечить наблюдение с целью выявления спутанности сознания и психомоторного возбуждения. У пациентов, получавших противосудорожные препараты по ряду показаний, отмечались случаи суицидального поведения или намерений. Необходимо тщательное наблюдение пациента относительно симптомов суицидального поведения и намерений и принятие решения о соответствующем лечении.

Влияние на способность управлять транспортными средствами, механизмами

Препарат может вызвать головокружение и сонливость, нарушение зрения, двоение в глазах или нарушение мышечной координации, особенно в начале лечения или при изменении дозы. В период лечения пациенты должны быть предупреждены о возможных опасностях при управлении транспортными средствами, работе с механизмами и занятии другими потенциально опасными видами деятельности, требующими повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций.

Препараты и производители

Торговое название	Формы выпуска	Владелец лицензии	Регион производства
Зептол	таблетки (200 мг), таблетки пролонг. п/о* (200, 400 мг)	Сан Фармасьютикал Индастриз Лтд (Индия)	Индия
Карбамазепин	таблетки (200 мг)	ПАО “Синтез”	Россия (г. Курган)
Карбамазепин	таблетки (200 мг)	АО “АЛИУМ”	Россия (Московская обл.)
Карбамазепин	таблетки (200 мг)	ЗАО “ФП “Оболенское”	Россия (Московская обл.)
Карбамазепин	таблетки (200 мг)	ОАО “Марбиофарм”	Россия (г. Йошкар-Ола)
Карбамазепин	таблетки (200 мг)	Скан Биотек Лимитед (Индия)	Россия (Тверская обл.)
Карбамазепин	таблетки (200 мг)	АО “ПФК Обновление”	Россия (г. Новосибирск)
Карбамазепин	таблетки (200 мг)	АО “Новосибхимфарм”	Россия (Иркутская обл.)
Карбамазепин Авексима	таблетки (200 мг)	ОАО “Авексима”	Россия (Кемеровская обл., Свердловская обл.)
Карбамазепин Велфарм	таблетки (200 мг)	ООО “Велфарм”	Россия (г. Москва, г. Курган, г. Екатеринбург, г. Йошкар-Ола)
Карбамазепин ретард	таблетки пролонг. (200, 400 мг)	ООО “Атолл”	Россия (Самарская обл.)
Карбамазепин ретард-Акрихин	таблетки пролонг. (200, 400 мг)	АО “АКРИХИН”	Россия (Московская обл.)
Карбамазепин-АЛСИ	таблетки (200 мг)	АО “АЛСИ Фарма”	Россия (г. Киров)
Карбамазепин-Ферейн	таблетки (200 мг)	ПАО “Брынцалов-А”	Россия (Московская обл.)
Тегретол	таблетки (200, 400м мг)	Новартис Фарма АГ (Швейцария)	Италия
Тегретол ЦР	таблетки пролонг. п/о (200, 400 мг)	Новартис Фарма АГ (Швейцария)	Италия
Финлепсин	таблетки (200 мг)	Тева Фармацевтические Предприятия Лтд. (Израиль)	Польша
Финлепсин ретард	таблетки пролонг. (200, 400 мг)	Тева Фармацевтические Предприятия Лтд. (Израиль)	Польша